经皮给药医药行业下的另一块儿大蛋

　经皮给药医药行业下的另一块儿大蛋 点击标题下「培优一致性评价研讨会」可快速 　　　　药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器的吸收，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺（图3）。

图3药物通过皮肤的途径

药物通过皮肤附属器的穿透速率要比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有0.1%左右，因此不是药物经皮吸收的主要途径。当药物渗透开始时，药物首先通过皮肤附属器途径被吸收，当药物通过表皮途径到达血液循环后，药物经皮渗透达稳态，则附属器途径的作用可被忽略。对于一些离子型药物及水溶性的大分子，由于难以通过富含类脂的角质层，表皮途径的渗透速率很慢，因此附属器途径是重要的。离子导入过程中，皮肤附属器是离子型药物通过皮肤的主要通道。

药物应用到皮肤上后，药物从制剂中释放到皮肤表面。皮肤表面溶解的药物分配进入角质层，扩散穿过角质层到达活性表皮的界面，药物从角质层分配进入水性的活性表皮，继续扩散通过活性表皮到达真皮，被毛细血管吸收进入体循环。在整个渗透过程中，富含类脂的角质层起主要的屏障作用。当皮肤破损时，药物很容易通过活性表皮被吸收。

（二）皮肤的代谢与储库作用

皮肤内存在着一些代谢酶，主要在活性表皮内，它们能代谢渗透通过皮肤的药物，使药物到达体循环之前经受“首过效应”，但皮肤内的首过效应比肝内弱得多。药物在皮肤内的代谢作用包括氧化、水解、还原、甲基化和葡萄糖醛酸结合等，代谢速率与酶的活性与药物的浓度有关。有人用离体皮肤研究硝酸甘油的代谢，硝酸甘油软膏应用于皮肤上后，隔一定时间测定接受液中透过皮肤的硝酸甘油及其代谢产物的量。结果发现开始阶段，代谢产物约占总硝基物的30%，11小时时下降至18%。将新鲜剥离的皮肤浸于接受液中2小时，然后再将硝酸甘油加入接受液中1小时，在接受液中没有测得代谢产物。这说明硝酸甘油在通过皮肤时被代谢，开始渗透速率低时代谢物水平高，渗透速率大时代谢物所占比例降低。 　　皮肤的代谢作用亦可用来设计前体药物，以促进药物的经皮吸收。当药物的经皮渗透速率小，不能达到治疗要求时，可以合成渗透速率大的前体药物。前体药物通过皮肤时被代谢成具有治疗活性的母体药物，继而被机体吸收。 　　药物经皮吸收过程中可能会在皮肤内产生积累，形成储库，其主要积累部位是角质层。储库的形成是由溶解在角质层中的游离药物与结合于角质层中的药物所引起的，而后者起主要作用。皮肤的储库作用已有较多的报道，亲脂性与亲水性药物都可能由于与角质层结合，或由于很小的扩散系数而积蓄于角质层中，然后非常缓慢地扩散出。有人在志愿者皮肤上应用二醋酸双氟拉松霜剂，24小时后37.5%的药物进入皮肤，仅有1.1%的药物在尿和粪便中排泄，应用后22天在用胶带剥离的角质层中仍残存着药物。

（三）药物在皮肤内的扩散动力学 　　一般认为药物通过皮肤的渗透是一个被动扩散过程，常用Fick扩散定律来描述。它将皮肤看作是一个均质膜，药物通过皮肤很快被毛细血管吸收进入体循环，因此药物在皮肤内表面的浓度很低，即符合扩散的漏槽条件。假如应用于皮肤表面的药物是饱和系统，在扩散过程中药物浓度保持不变，则通过皮肤的药物的累积量M与时间t的关系为：

式中D是药物在皮肤内的扩散系数，单位为cm2/s；Co为皮肤最外层组织中的药物浓度；h是皮肤厚度；π是常数；n是从1到∞的整数，根据计算的精度要求而定。从该式中可见M-t关系是条曲线，如图4。

图4药物累积渗透量-时间曲线

当时间充分大时，式1中的右边第三项可忽略，

此式表达药物通过皮肤的扩散达到稳态时的M-t关系，即图4中的直线部分。由于皮肤最外层组织中的药物浓度Co一般不能测得，而与皮肤接触的介质中的药物浓度Co可知，当Co与C0达平衡时，可由分配系数k求得Co，即

将式3代入式2，并进行微分，可得稳态透皮速率J，

J就是药物累积渗透量–时间曲线得直线部分的斜率。式4中的Dk/h称作渗透系数P，单位是cm/s或cm/h，它表示透皮速率与药物浓度之间的关系，即

如果皮肤内表面所接触的不是“漏槽”，则渗透速率与皮肤两边的浓度差ΔC成正比，即

图4中的直线部分延伸与时间轴相交，得截距，即M=0的时间，称为时滞T1

实际上皮肤不是一个均质膜，它是由角质层、活性表皮和真皮组成的多层组织，每层组织的渗透性能不一样，各有一个渗透系数，将渗透系数的倒数称作扩散阻力R，皮肤总扩散阻力RT是每层组织扩散阻力之和，即

式中sc、E和D分别表示角质层、活性表皮和真皮。由于角质层的扩散阻力比其它二层组织大得多，即角质层决定了整个皮肤的屏障性能，则

假如考虑药物渗透通过皮肤时有二个平行途径，即通过表皮途径及通过附属器途径，则药物总透皮速率是两个途径速率之和。因活性表皮与真皮的性质相近，可合称为活性组织，药物的稳态透皮速率J为

式中F为渗透途径的面积分数，sc、vt和f分别表示角质层、活性组织与附属器途径。方括号内第一项是通过表皮途径的作用，第二项是附属器途径的作用，二项之和是总的渗透系数P。

（四）皮肤渗透性的差异 　　皮肤的渗透性是影响药物经皮吸收的主要因素，皮肤的渗透性存在着个体差异，年龄、性别、用药部位和皮肤的状态都可能引起皮肤渗透性的差异。（1）年龄不同引起皮肤生理条件的不同。老年人因皮肤较干燥、萎缩和附属器功能下降，皮肤渗透性差。（2）身体的不同部位皮肤存在渗透性差异，这主要是由于角质层厚度与皮肤附属器密度不同引起的，一般渗透性的大小为阴囊耳后腋窝区头皮手臂腿部胸部。（3）药物的经皮吸收存在着个体差异，不同个体相同解剖部位的皮肤渗透性可能相差很大。有人采用年龄36～76岁的18个妇女和年龄从42～76岁的13个男子的腹部皮肤，在二室扩散池中测定硝酸甘油的透皮速率，结果变异范围是4.3～36.9μg/cm2h。（4）皮肤的水合作用使皮肤渗透性变大。皮肤水化后不但可使亲水性的药物透皮速率增大，亦可使亲脂性药物的透皮速率增大，但二者增加的倍数可能有差异。皮肤的用药部位上覆盖敷料如塑料薄膜等，或使用具有封闭作用的软膏基质如凡士林、脂肪及油等，能防止水分的蒸发，使汗在皮肤内积蓄，引起皮肤的水化，继而使药物的经皮吸收增加。（5）皮肤有病变时，屏障作用可能会发生改变。如牛皮癣与湿疹使皮肤的渗透性增加，皮肤有炎症时，药物吸收加快，烫伤的皮肤角质层破坏，药物很容易吸收。皮肤疾病还可引起皮肤内酶的活性改变，如牛皮癣患者病变皮肤中芳香烃羟化酶的活性比正常皮肤低得多，寻常痤疮皮肤中睾酮的分解比正常人高2～20倍。

　　　　　　　　　　

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