1011总结TKIs治疗后，皮肤

文章来源：皮角发布时间:2018-1-26 8:17:20 点击数：次

整理：刘婧（放瘤娃）

单位：医院肿瘤科

来源：肿瘤资讯

自年，表皮生长因子受体抑制剂（EGFR-TKIs）被首次批准应用于晚期肺癌后，目前已经被广泛应用于肺癌、肠癌、胰腺癌及头颈部肿瘤的治疗当中。然而其导致的皮肤相关问题，也应引起广大医务人员的重视，因为其不仅会影响患者的生活质量也会导致患者的治疗依从性下降。因此，了解其机理及相应的应对方式，显得尤为重要。EGFR主要在皮肤及消化系统中呈现高表达，因此，作为表皮生长因子受体（EGFR）的抑制剂，EGFR-TKIs在治疗过程中，也主要引起皮肤和消化道的毒副反应。在这里，我们主要讨论皮肤毒副反应的机理和防治处理。

EGFR对皮肤的作用及其机制

EGFR高表达于皮肤的表皮、皮脂、腺体及树突状细胞中，其对皮肤表皮的形成至关重要，皮肤的表皮起源于角质层细胞，角质层细胞受EGFR的信号调控而分化并迁移到皮肤表面形成表皮。

EGFR是由其配体EGF激活的，转化生长因子-α，双调蛋白及肝素和EGF结合，形成HBEGF。HBEGF通过激活下游信号通道、磷脂酰肌醇3激酶及有丝分裂原激活蛋白激酶途径等，来调节角质层细胞的增殖。

鉴于EGFR对皮肤的这些作用，其抑制剂，EGFR-TKIs主要从下列5个方面，导致皮肤毒性的发生：

1.增加了细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达，从而导致角质层细胞的分裂停滞于G1期。

2.形成了角蛋白1和角蛋白10，作为终止信号让角质层细胞过早分化。

3.由EGFR信号通路介导的转录因子3，由于被EGFR-TKIs中断，可使得伤口愈合和毛发周期出现问题。

4.产生炎症因子，导致炎症的发生。

5.西妥昔单抗促进真皮浅层炎症细胞向周围扩张的毛囊漏斗浸润，从而形成非细菌性化脓性毛囊炎。

总之，EGFR抑制剂，会导致皮肤过早分化、形成炎症及凋亡，从而引起皮肤萎缩、毛细血管扩张症及对光敏感。

EGFR-TKIs相关皮肤毒副反应发生时间和类型

EGFR-TKIs相关皮肤毒副反应的具体类型，在表1中进行了详细的总结。总体来说，这些症状的出现时间，略有不同：

1.痤疮样皮疹和皮肤瘙痒，通常在治疗后1～2周后出现；

2.皮肤干燥的症状，通常是治疗后2～3周出现；

3.皮肤裂纹，通常是治疗后1～2个月出现。

EGFR-TKIs相关皮肤毒副反应的防治

根据EGFR对皮肤的作用及机制，研究人员对以下可能的EGFR-TKIs皮肤相关毒副反应的防治措施，进行了研究。

1.防晒

结果：防晒霜，单独使用效果欠佳。

EGFR信号传导通路，在一定程度上，对皮肤有防护紫外线的作用。使用EGFR-TKIs后，这种紫外线防护作用也随之减退甚至消失。研究者于是研究了防晒霜对皮肤的保护作用。然而根据N05C4的研究发现，将54例使用了EGFR-TKIs或抗EGFR药物的患者，随机分成两组，一组一天两次使用防晒霜，另一组按照同样的剂量和次数使用安慰剂，4周后进行对比，其皮肤反应的差异无统计学意义。

2.局部或全身使用类固醇激素

结果：仅凭临床经验，尚无循证医学证据。

现如今，局部使用类固醇激素或药膏，已成为治疗EGFR-TKIs相关皮肤毒副反应的一个惯例，特别是对于痤疮样的皮疹。遗憾的是，此种治疗方式，尚无相关随机对照研究来证明其疗效，全凭医生经验。

3.抗生素

结果：有效，且不增加毒副作用。

局部或全身使用抗生素，来治疗EGFR-TKIs相关皮肤毒副反应，在临床上已有不少报道。四环素（预防剂量：mg，bid；治疗剂量：mg，bid）、强力霉素（预防剂量：mg，bid；治疗剂量：mg，bid）及二甲胺四环素（预防剂量：mg，bid；治疗剂量：mg，bid）已经被证实在EGFR-TKIs相关皮肤毒副反应的防治中，确有一定的作用，且不会削弱EGFR-TKIs的疗效和增加其他的毒副作用。在一项不受控的前瞻性研究中，也对那氟沙星治疗西妥昔单抗引起的皮疹进行了报道。

4.维甲酸

结果：有效，口服抑或全身使用，需要进一步研究

维甲酸通常被应用于EGFR-TKIs相关的粉刺类的疱疹。维甲酸含有核转录因子和维甲酸受体家族（RAR）。RAR-α以及RAR-β拥有角质形成细胞的受体。维甲酸不仅能够引起基因转录及维甲酸信号传递，还能产生HBEGF和双调蛋白，它们是EGFR的配体，正因为此，维甲酸能减少EGFR-TKIs相关皮肤毒副反应。然而，究竟口服还是全身使用效果更好，缺乏进一步研究。

异维A酸是13-顺维甲酸，不论是局部涂抹还是口服药片，对于EGFR-TKIs相关的粉刺类的疱疹，均有一定效果。

5.维生素K

结果：研究甚少。

在体外研究中，有研究者发现，维生素K3具有激活EGFR信号通路，调节角质形成细胞和A人鳞状细胞癌细胞形成的潜能。然而相关研究甚少，且已有研究样本量略小。

6.阿司匹林

结果：能降低吉非替尼相关皮疹的发生，然而机理不清。

有研究者发现，低剂量阿司匹林，能降低吉非替尼相关皮肤毒副反应的发生，推测其可能的机制，可能跟阿司匹林削弱了COX-1，从而降低了血小板的促凝功能，进而导致血栓素A2降低有关。究竟机理是否如此，仍需进一步研究。

点评：

EGFR-TKIs主要应用于EGFR突变的癌症患者人群中，而EGFR突变的比例，亚裔更大，也就是说，我们比欧美人，具有更多的研究对象。如何利用这种大样本优势，探索我国传统医学的治疗方式，让治疗更符合亚洲人的特点，也许是我们未来的研究方向之一。

参考文献：　

[1]ToshiyukiKozuki.SkinproblemsandEGFR-tyrosinekinaseinhibitor[J].JJCO,,46(4):-.

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